胰岛素传奇五幕曲:发现与争议

来源:知识分子时间:2020-11-16

未来,人类何时能够摆脱胰岛素,传奇又将被谁超越。

1921年,加拿大“多伦多四人组”发现并提纯了胰岛素,包括图中的班廷(右)和他的助手贝斯特(左),以及生理学家麦克劳德和生化学家科利普。1923年,班廷与麦克劳德因发现和开发胰岛素共同获得诺贝尔生理学或医学奖。图源:insulin.library.utoronto.ca

引  言

在胰岛素发现之前,身患糖尿病的患者只能接受无效的饥饿治疗。这意味着,病人在一到两年内,就会陷入昏迷或死亡。

1921年,加拿大 “多伦多四人组” 发现胰岛素,这无疑是人类医学史上最伟大的时刻之一。人类首次为糖尿病患者找到了一种有效的治疗方法,使病人在短短几周内就能恢复活力。在疾病治疗史上,实现如此惊人的飞跃,可以说是空前绝后的。

胰岛素发现的历程堪称传奇,饱含着科研工作者追求科学的情怀,人性的光辉与力量,同时也交织着人物间的夙怨争执。这在某种程度上,反映了全人类对荣誉、地位和金钱的追逐。

这段富有传奇色彩的故事,被各种版本演绎,甚至被搬上荧屏。随着最后一位当事人的离世,各方资料的公开,真相也逐渐浮出水面。

 

第一幕  伟大的想法,人物冲突的伏笔

男一号班廷

按人物出场先后顺序,先介绍一号男主角。

班廷(Frederick Grant Banting,1891–1941)出生在加拿大安大略省的一个乡村,并在当地上了高中,后进入多伦多大学。随后第一次世界大战爆发,医学院的班廷与很多同学一起匆匆地完成了学业,于1916年12月获得了医学学士学位,第二天就被派往战场救助伤员。

1919年春天,战争终于结束,班廷从法国战场返回加拿大。解锁胰岛素的钥匙,也跟随这个年轻人的脚步,即将在远离战火的加拿大被发掘。

回到多伦多后,班廷的日子并不好过。先是学习骨科,成为了多伦多儿童医院的住院医,但无法留在医院工作。为了养家糊口,他又在一个边远的小镇开了个诊所,惨淡经营。几经波折,班廷在当地大学(今西安大略大学)谋得一份兼职工作:教授解剖和生理学。

至此,根本没有任何迹象显示班廷会与胰岛素产生联系。此前,班廷从未关注胰腺,也没有进行相关的研究。另外,由于战争原因,班廷并未受到完整的医学训练,他的医学知识储备和科研经验远远谈不上充分,在资深的专业人士眼中甚至是肤浅的。但是,这或许成就了他,发现胰岛素显然需要这种无所畏惧的精神,这在他日后的研究工作中,体现得淋漓尽致。

1922年,年轻的班廷 图源:insulin.library.utoronto.ca

1920年10月30日晚上,班廷在备课胰腺部分时,注意到明尼苏达大学摩西·巴伦(Moses Barron)的一篇文章 “朗格尔汉斯岛与糖尿病的关系,胰腺结石症案例特别参考”。大概讲的是,在进行常规尸检时,巴伦遇到了罕见的胰腺结石形成案例。更为少有的是,石头完全阻塞了主胰管,所有的腺泡细胞都变性(萎缩)消失了,但是大多数胰岛细胞都完整存活了下来。巴伦指出这些现象,与实验结扎胰管的观察结果相似。

 

寻找胰岛素,人类在黑暗中已摸索太久

这些胰岛细胞有何特异之处?其实,这篇文章已经走在了揭示真理的路上。在此之前,人类为了寻找糖尿病的治疗方法,已经在黑暗中摸索了太久,但是受到时代、认知、科技等一系列因素的制约,人们对这种奇怪的疾病依然知之甚少。

糖尿病是一种相当恐怖的疾病,病人消瘦、尿糖、干渴、烂足、失明……没有有效的治疗方法,患上糖尿病就无异于慢性死亡。为了对付这种病,西方国家采用 “饥饿疗法”,通过极端的饮食限制来降低患者的血糖水平,但这种方法是极其痛苦的,病人被饿到皮包骨头,也就能延续几个月的生命。

最早有关胰岛的记录要追溯到1869年,德国医学生保罗·朗格尔汉斯首次描述了这些 “小岛”。

1890年德国医学家冯·梅林和奥斯卡·明可夫斯基通过手术切除了狗的整个胰腺,观察到了严重糖尿病症状,之后狗因为酮症和昏迷而死。这是糖尿病可能起源于胰腺的第一个实验证据。

也许是人们太想找到糖尿病的有效治疗方法,在没有确定胰岛分泌物之前,比利时医师吉恩·迈尔(Jean de Meyer )在1909年便早早提出了“胰岛素”的名字。

此后十年间,无数的科学家投身其中,试图从胰岛中分离出可以治疗糖尿病的物质,大都折戟沉沙。期间,不知又有多少人被糖尿病夺走了生命。

终于迎来希望的曙光是在1916年,罗马尼亚生理学家保罗斯库(Nicolae Constantin Paulescu)成功开发了一种胰腺水提取物,能够降低糖尿病狗的血糖水平。他曾发表四篇论文,并指出注射胰腺提取物具有 “血糖骤降” 等副作用。1923年,班廷获得诺贝尔奖时,保罗斯库曾向诺贝尔委员会申诉,他是第一个发现胰岛素的人。此外,还有几位科学家也申诉其发现的优先性,在此不一一赘述。

总之,所有这些较早的尝试都制备了胰腺提取物,应用在狗或人中,引起了副作用。然而后来的 “多伦多四人组” 不仅发现提取物存在的副作用,也找到了应对副作用的方法,直到他们纯化出胰岛素为止。

当然,这是后话,我们且将视线拉回1920年的那个幸运女神降临的夜晚。

 

半夜不新鲜的灵感

睡不着觉的班廷,一直琢磨他看到的那篇文章,大约在后半夜两点,他灵光闪现,在纸上简单记录:

“糖尿病,结扎狗的胰管,让狗活着直到腺泡退化剩下胰岛,尝试分离出内部分泌物以缓解糖尿。”

不难理解,班廷的想法就是结扎导管,让腺泡细胞变性,以此避免多种酶对胰岛细胞分泌物的破坏,从而获得胰岛内分泌物。

事实上,班廷的想法并不新鲜,也不完全正确。因为胰腺的消化酶必须在肠中被激活,才能发挥破坏作用。当时很多与班廷类似思路的研究都能制备出降血糖/尿糖的胰腺提取物,但是通常会出现严重的副作用,如发烧和脓肿,然后试验被迫流产。

由于背景薄弱,班廷并没有阅读过这些文献资料。后来,他不止一次地承认,如果他在开始研究之前已经完全了解文献,那么他可能永远都不会开始,“太多的文献阅读是不可取的…… 因为观点多样、思想混乱”,班廷后来曾这样说。

班廷按捺不住内心的激动。1920年的一天,班廷跑去把想法告诉了米勒主任。

米勒建议他去多伦多大学找约翰·麦克劳德(John James Rickard Macleod,1876-1935)教授。麦克劳德所领导的实验室是当时一流的实验室,里面有班廷研究需要的所有设备和条件。

始料未及的是,班廷此去竟然解开了惊天的谜题,并且一生的夙怨,都和麦克劳德纠缠在了一起。

 

第二幕  成功的曙光,人物矛盾显现

此时,二号男主角,多伦多大学医学院生理学系主任麦克劳德出场。

麦克劳德是糖代谢领域的权威。他在美国西储大学担任了十五年的教授后,1918年来到多伦多。当时,麦克劳德认为糖尿病源于肝糖原形成和储存的失败,从而导致血糖升高。虽然他不否认胰腺分泌物的存在,但他认为可能永远分离不出来胰腺分泌物。

班廷在1920年11月7日首次访问了麦克劳德。文献知识渊博的麦克劳德,一眼看出班廷基础不牢,不看好他提出的想法。

或许是想吓退这个毛头小子,麦克劳德告诉班廷,许多想分离出这种物质的杰出科学家都失败了,而且没有确凿证据表明内部分泌物存在。

碰了一鼻子灰,班廷心里自然不是滋味。

或许没有找到更合适的人选,他再一次去见了麦克劳德。不知是被班廷的坚持和热情打动,还是麦克劳德想使用新的血糖测量方法验证到底有没有胰腺内部分泌物。最后,麦克劳德同意为班廷提供实验室。


1924年,麦克劳德(图源,insulin.library.utoronto.ca)

1921年5月的一天,麦克劳德给班廷配了两名学生助手,贝斯特(Charles Herbert Best , 1899–1978)和诺贝尔(Edward Clark Noble,1900–1978)。这两个学生是生理学和生物化学专业高年级的本科生,他们在血糖分析方面有一些经验。

也许他们觉得,班廷并不需要两个人的帮助,所以两个人决定轮流替换,通过掷硬币,决定谁先谁后。最终贝斯特先开始。

当诺贝尔回来替换贝斯特时,班廷和贝斯特已经进入状态,错过机会的诺贝尔只能回去。转身间,竟与诺奖项目擦肩而过。

一枚硬币的正反面,决定了两个年轻人不同的人生轨迹,贝斯特成为本篇的男三号,诺贝尔成为路人甲。


1921年,查尔斯·赫伯特·贝斯特 图源:insulin.library.utoronto.ca

1921年5月17日,班廷正式开工。麦克劳德为他们提供了手术方法,并协助了第一只狗的手术。一个月后的6月14日,麦克劳德离开小镇去苏格兰度假,这后来也成最具争议的地方。

在多伦多,班廷不断练习结扎狗的胰腺导管的手术,希望狗能恢复过来,正常生活。这样就能切除逐渐萎缩的胰腺,提取分泌物。最后,把提取物用到去除胰腺的糖尿病狗身上,检查效果。

7月30日,班廷和贝斯特在去胰腺的狗上做了实验。他们得到了第一个实验证据,分离出了具有降血糖的提取物。他们十分激动。班廷在8月9日写给麦克劳德的信中说:“我有很多话要告诉你,我几乎不知道从哪里开始说起”。他补充说,“提取物总是能降低血糖,改善狗的临床状况,并且提取物经煮沸后会被破坏,其他器官的提取物没有活性。”

尽管如此,他们的狗经常还没等到实验结束就死了,或者有些在手术后不久就死了。到8月中旬,他们已经用光了所有结扎的狗。于是他们换了几种不同的方法,不同的实验材料进行提取。这其中涉及到复杂的外科手术过程,班廷在贝斯特的帮助下,手术得以顺利进行。最终,他们已经能够从新鲜的成年胰腺组织中获得提取物。

1922年,班廷(右)和贝斯特(左)以及实验用的狗在多伦多大学医学楼顶上。图源:F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto

1921年9月21日,休假回来的麦克劳德简直不敢相信班廷和贝斯特的成果,而且质疑数据的准确性。

这令脾气暴躁的班廷非常愤怒。班廷和麦克劳德之间爆发了第一次冲突。班廷表示若想让他们重复实验,就要提供给他们工资,而且还要提供给他一个单独的工作房间。而且,还需要给他找一个照看狗、收拾手术室的人,并以去其他单位作为威胁。起初,麦克劳德不愿意提供这些,但是两个人对抗几天后,麦克劳德松了口。这样一来,班廷在冬季获得了财务支持。

此次对抗虽然以麦克劳德的妥协告终,但给他们的关系蒙上了一层阴影。在班廷心里,麦克劳德对他的能力漠不关心、态度消极。这让班廷感到越来越痛苦,也为两人之间的关系恶化埋下了伏笔。

在信念和热情的驱使下,班廷渴望更快地推动工作,在糖尿病人上进行检测。

在麦克劳德前往苏格兰前不久,正在多伦多大学休假进修、来自阿尔伯塔大学的生物化学家科利普(James Bertram Collip,1892-1965年)认识了班廷,并了解到胰岛素项目。

机缘有如命运安排般巧合,让这四个人走到一起,缔造胰岛素传奇。

此时,班廷急于进展,希望邀请科利普加入,但麦克劳德建议不要在此阶段扩展团队。因此科利普的出场还要稍晚一些。麦克劳德表示如果结果令人满意,他将带领自己的团队一起加入研究,所以班廷又回到了狗身上进行研究。

由于结扎胰腺导管获得胰腺提取物满足不了临床应用。班廷开始寻找获得胰腺提取物的更好方法。先是在胎牛胰腺,后又在成年牛胰腺中获得了有效提取物。这个重大进步意味着廉价的、容易获得的新鲜牛胰腺成了更好的研究材料。


班廷和贝斯特在1921-22年进行研究的实验室,被称为“发现胰岛素的实验室。图源:insulin.library.utoronto.ca


此时,麦克劳德彻底被班廷和贝斯特的结果说服,停了自己的研究,将实验室的所有资源都转移到了这项工作上。大量生产提取物,条件已经成熟。班廷希望尽快完成以便能进行临床试验。此时,麦克劳德同意了班廷的一切要求,包括之前提到的要求科利普加入。

而随着研究步伐的加快,他们的矛盾也在日益升级。

麦克劳德要求班廷和贝斯特,在11月的生理学文献报告会(Physiological Journal Club)上,向学生和教员介绍他们的研究成果。其中,贝斯特要负责展示狗的图表,班廷负责描述工作。

但是,麦克劳德在开幕词中,将班廷计划的对早期研究的介绍都说了。班廷缺乏演讲经验,非常紧张,表述不清,尤其是在麦克劳德出人意料的介绍后,班廷更是不知所措。在班廷回忆这部分时,他指出麦克劳德多次使用“我们”来描述工作。而且事后,当他得知学生们都在谈论麦克劳德教授的杰出工作时,班廷更加对麦克劳德不满。

班廷和贝斯特在11月下旬完成了他们的第一篇论文 “胰腺的内分泌”,但由于是班廷和贝斯特的作品,因此麦克劳德不是共同作者。该论文于1922年2月发表在《实验与临床医学杂志》(Journal of Laboratory and Clinical Medicine)上。

在论文实际发表前的1921年12月30日,他们在纽黑文召开的美国生理学年会上,进行了首次公开演讲。麦克劳德被列为该项目的首位,而班廷和贝斯特被确定为 “受邀”。然而,在已发布的半页摘要中,名字的排名顺序是相反的。

这样隆重的学术交流场合中,班廷一如既往地紧张,不仅讲述糟糕,而且对参会者询问的很多有关实验的问题,不能给予满意的回答。此时,麦克劳德来救场了,应对自如,对答如流,既友善地回答了问题,又对此前的研究进行了严肃的批判。

然而令班廷感到困扰的是,麦克劳德从未做过任何实验,但是他却反复使用 “我们的工作”,“我们” 这样的字眼。麦克劳德顺利加入进来,就好像他是这个项目的主管一样。这让班廷开始重新审视以前与麦克劳德的所有负面交锋。在班廷眼里,麦克劳德加入讨论部分是一种干预,并让他确信麦克劳德试图接管该项目,并窃取他的成果和名声。

此外,这里还有件值得一提的小插曲,为后来胰岛素商业化埋下了伏笔。礼来公司的人员也参与了这次会议,并且认识到这项研究的潜力,有意合作制备商业提取物。但谨慎的麦克劳德告诉他,这项工作还不足以进行商业生产。

 

第三幕  临床试验成功,人物矛盾升级

随着研究的推进,1921年12月初,麦克劳德正式邀请了前面提到的科利普,也就是本篇的四号男主角。

至此,“多伦多四人组” 正式成团。

科利普的加入如及时雨。胰腺提取物由脂肪、蛋白质、水、盐和其他有机物质和有效成分组成,纯化出单一的胰岛素,对没有生化背景的三个人并不是一件容易的事。

科利普是加拿大资深生物化学家,1916年获得多伦多大学博士学位。此前,科利普就对腺体分泌和组织提取物的制备有一定了解,他的实验室在医院的病理楼内,距离医疗楼的狗屋只有几条街。

1914年,在读研究生的科利普。图源:J. B. Collip Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto


随后,科利普运用标准的实验技术、不同浓度的酒精进行提取,很快获得了纯化胰岛素。接着,他用兔子测试这些粉末的效果。在检查了兔子身上的脓肿(abscesses,炎症反应,说明提纯物是否足够纯)后,科利普惊喜地意识到,自己的提取物足够纯净,可以在人体上进行测试了。

于是,在1922年冬天,贝斯特对胰腺进行了初步处理,并进行了材料的初始浓缩,随后移交给科利普进行处理。这时,班廷开始感到他和贝斯特在研究中被边缘化了。非常希望参加首次临床试验的班廷,由于不具备资格,无法参与其中。

资源丰富的麦克劳德,协调并组织了这次临床试验。他们在一个患有严重糖尿病的14岁男孩身上,注射了胰腺提取物后。但效果并不理想,其中一个注射部位形成了无菌脓肿,而且并没有显示出临床效果。

《多伦多之星》的记者采访了麦克劳德。麦克劳德谨慎地进行了回应,强调这项工作只是初步的。班廷仍然对麦克劳德重复使用 “我们”,感到不满意。

此时,麦克劳德得知了班廷不满是怕自己的工作成果被他窃取,而且也听说了班廷一直在散布这些话,两人之间的矛盾开始公开化。

尽管这样,班廷和麦克劳德还是同意采取一种可行的方式,并努力进行更好的沟通。麦克劳德还表示他 “无意抢夺班廷应得的任何荣耀”。所有参与胰腺提取物生理作用研究的人员,将按字母顺序在出版物上列出,班廷排名第一,贝斯特排名第二。

与此同时,承受巨大压力的科利普,正在努力生产更好的纯化提取物。

一晃,已经是1922年深冬,而人物之间的关系,也降到了冰点。班廷把麦克劳德的每个朋友都看作是自己的死敌,是麦克劳德阴谋的一份子。

1923年1月下旬的一天,科利普一边要面对的是首次临床试验失败,另一边是班廷极其不友好的态度。两人之间的关系剑拔弩张,冲突一触即发。科利普威胁要从所有合作实验中退出,并开始独立生产胰岛素,并且以自己的名义申请纯化胰腺提取物的专利。科利普拒绝告诉班廷和贝斯特具体程序,并补充说麦克劳德已经同意不告诉他们。这违反了科利普、班廷和贝利斯之间,此前达成共识的、交换所有结果的协议。

根据班廷1940年未出版的回忆录,和贝斯特1954年的书信,难以克制怒火的班廷挥舞着拳头,将科利普直接打倒在了地上。

无论二人之间有没有发生肢体上的冲突,“多伦多四人组” 之间,怀疑和竞争,不信任都是公开存在。多年来,有关两人打斗的八卦,遍布坊间,甚至内容面目全非。比如在1941年3月17日的《时代》杂志上,甚至出现了班廷在大学礼堂袭击了科利普的说法。

显然,他们认为引起冲突的根源,是那些对胰岛素项目感兴趣的猎头。于是“多伦多四人组”迅速采取行动,制止了任何形式的商业联系。1922年1月25日,班廷,贝斯特和科利普同意,制备胰腺提取物的过程中,不得寻求专利或商业合作,麦克劳德也签了字,而且还强调未经四人初步协商,不得对研究政策进行任何修改。

果然不负众望,科利普顶着压力,短时间内制备好了纯化提取物。1922年1月23日,他们恢复了对这名14岁的糖尿病病人的治疗。结果显示,每天注射可立即改善血糖。丙酮从病人的尿液中消失了,病人感觉也更好了,变得富有活力。这是胰腺内部分泌物,应用在人类糖尿病患者上,首次显著成功的临床试验。

1920年,科利普 图源:insulin.library.utoronto.ca


2月,他们又对六名患者进行了治疗,所有结果均令人满意。随后进行了一系列临床研究,这些研究定义了胰岛素的生物学效应,并为胰岛素的临床使用确立了指导方针。坎贝尔(W.R. Campbell)和弗莱彻(A.A.Fletcher)两位临床医生被指派,解决新疗法出现的问题。

班廷没有参与上述工作,可以说在正在进行的试验或临床研究中,班廷没有任何作用。麦克劳德组织了这项正在进行的研究,但并没有与他们讨论结果,也没有计划未来的试验。

“贝斯特、我和其他人一样,成为了麦克劳德的技术人员”,班廷在1940年写道。

在1922年3月,在强烈情绪压力下的班廷,已经几乎不怎么去实验室了。每当夜晚,他克服绝望的唯一方法是喝酒睡觉,有时还会从实验室偷走酒精,以至于他后来回忆道,“1922年3月,没有一个晚上能清醒地入睡”。

尽管研究取得了成功,但班廷的工作和未来仍然是不确定的。在班廷心里,他始终认为自己开始这项工作后,好的结果刚出现,就被其别人接管了。班廷的朋友们了解他的心态,帮助班廷和《多伦多星报》记者牵了线。记者对班廷进行了详细的采访,并报道班廷和贝斯特做了大量工作。

这是第一篇从班廷的角度进行的报道,也意味着 “多伦多四人组”之间的矛盾上升到了白热化的程度。

 

第四幕  胰岛素的商业化,一个故事三个版本

1922年4月,“多伦多四人组” 撰写了一份论文,总结了迄今为止的所有工作,作者排序为班廷、贝斯特、科利普、坎贝尔、弗莱彻、麦克劳德和诺贝尔,并将提取物称为胰岛素。经所有作者同意,作为美国医师协会成员的麦克劳德,在5月3日的华盛顿特区会议上介绍了论文,受到了前所未有的赞赏。

不知是否由于班廷对麦克劳德的持续不满,班廷和贝斯特以差旅费太贵为由,最终没有去参加华盛顿的会议。

至此,自班廷和贝斯特开展工作不到两年的时间,“多伦多四人组” 通过麦克劳德的发言,向医学界宣布,他们发现了胰岛素,并且成功治疗了糖尿病。“多伦多四人组” 对胰岛素的治疗价值充满信心,由康诺特实验室资助和管理的大规模生产胰岛素的计划提上日程。

正如从小规模生产转向大规模生产经常发生的情况,他们遇到了巨大的困难。一开始,是产量不够,随后是方法不行,这无疑让每个人都很崩溃。于是他们疯狂地工作,到了五月中旬,对生产条件进行了改进,胰岛素制造的能力得到恢复。

为了扩大胰岛素的生产,“多伦多四人组” 接受了礼来公司的合作提议。

1922年底,加拿大的胰岛素生产仍然困难,市场对胰岛素供不应求。此外,还存在着胰岛素不稳定且昂贵等诸多问题。随着后来条件的不断优化,这些问题被逐渐解决。

1923年,生产胰岛素的实验室设备 图源:insulin.library.utoronto.ca


1923年,随着盛夏的到来,胰岛素的发现、提取、纯化、临床试验、商业化也尘埃落定,“多伦多四人组” 解散了。

但是成员之间的矛盾和在工作中贡献的争议,从来没有消退。班廷与麦克劳德的持续对抗中,媒体也在不断跟进,这无形中加剧了两个人关系恶化。

9月6日,《多伦多星报》刊登了一篇有关胰岛素在海外影响的故事,引用了英国生理学家贝利斯爵士(Sir William Bayliss)给《泰晤士报》的一封信。贝利斯是麦克劳德的朋友,他表示麦克劳德在此工作中并未获得应有的声誉,因此他驳斥班廷作为临床试验的合作者。

贝斯特把这篇文章给麦克劳德看,麦克劳德否认与这封信有任何关系。可能是为了解释每位科学家必须学会适应新闻界的关注和歪曲,麦克劳德说,“班廷必须适应它”。

很快,听到二手消息的班廷与记者一起来到麦克劳德的办公室,要求他对贝斯特说的话进行更正。对麦克劳德的回应 “不想通过反驳争议卷入新闻争端”,班廷并不满意。

麦克劳德在此期间给贝斯特、科利普和其他人的信中提到 “班廷的新爆发”。“在这里的位置极为不舒服” 和 “令人难以置信的麻烦”,并表明情况变得多么令人不愉快。麦克劳德还抱怨说,班廷想(让他)“对这项(导管结扎)实验之后所做的所有工作,给与充分的赞赏。我当然不会这样做,因为他很少参与这项工作,而且过去六个月,他完全没有参与”。

他们在春天达成的和解,完全土崩瓦解了。此时,古德汉姆是董事会的主要成员、康诺特实验室的赞助人和胰岛素委员会的主席。他看到冲突越演越烈,决定对此事进行干预。1922年9月,他请班廷、贝斯特和麦克劳德每人准备一份自己对发现胰岛素的认识,而且都要概述科利普的贡献。他打算对比他们的陈述,然后与他们会面,消除误解。

麦克劳德写下了最长的一段话,确信他在每一步都给予了班廷和贝斯特适当的帮助、支持、鼓励和咨询。他批评了班廷的早期提议,是因为班廷的知识肤浅;而批评了班廷早期的成果,要求重复工作,是为了加强可信度。一开始,他也拒绝过早的临床试验。为了强调自己的信念,即应该对年轻人的实验给予充分的肯定,麦克劳德表示,他明确拒绝了将自己的名字添加到1922年2月《实验室与临床医学杂志》上的第一篇论文上的提议。在对胰岛素的发现进行私人和公开叙述时,麦克劳德非常谨慎地赞扬了班廷开展了这项工作,并确认了胰腺内部有分泌的假说。麦克劳德希望,科利普在提取物纯化方面获得充分的荣誉,在第一个糖尿病人的成功研究中,发挥了重要作用。最终他总结道,这项工作是团队合作的成果,是 “在我的指导下进行的,班廷博士是其中一员”。

另一方面,班廷坚持认为,他独立的想法导致了胰岛素的发现。同时批判了麦克劳德,在每个转折点都使他灰心丧气。他没有提及麦克劳德的任何具体建议,强调了麦克劳德没有做过一个实验。而科利普只在项目取得了重要进展后,才加入进来。班廷将麦克劳德的贡献归功于胰岛素的生理作用研究,但自己和贝斯特在这项研究开始前就已经发现了胰岛素。

三个人中,贝斯特的陈述是最短的,只有1000个单词,但也许是最客观的。他描述麦克劳德的贡献要比班廷多得多,证实了麦克劳德建议使用酒精作为提取剂。虽然没有提到重点的纯化方法,但贝斯特还是给予了科利普更多的荣誉。

这三个版本,从不同的角度,不同的重点,以及对事件的不同记忆,来描述同一事件。最终,古德汉姆没与他们会面,多伦多方面也未对胰岛素的发现做全面的描述。

我们可以想象一下,如果当时古德勒姆征求了科利普的意见,他可能会收到如下描述,“多伦多有些人觉得我跟生理工作无关,但事实是,我做出了明确的发现,有幸构思并实施了这项实验。我现在对此事的感觉是,整个研究及结果都令人作呕”。(此内容大概写于1923年,来源于科利普给朋友的信。)

1923年,班廷和兔子在实验室 图源:insulin.library.utoronto.ca


1923年1月23日,班廷、科利普和贝斯特获得了有关胰岛素及其制造方法的美国专利。这三人,每人以一美元的价格,将胰岛素的专利权,转让给了多伦多大学董事会。专利申请中强调,过去没有其他研究人员,能够生产出无毒的抗糖尿病提取物。因此,必须有一项专利,才能将胰岛素的生产限制在可信赖的厂家中,保证产品的纯度和效力,防止药物制造商的粗制滥造,或为其申请专利。这样一来,有关专利和许可的问题和分歧最终得以解决。

每每读来,这一段总是意味深长。它向我们展现的是把学术研究应用到造福人类福祉的方向上,彰显了科学家心系人类健康的伟大情怀。矛盾重重的 “多伦多四人组” 成员之间,虽然个人恩怨不断,但大是大非面前,却惊人一致。


第五幕  诺贝尓奖,胰岛素之后的故事

因发现胰岛素,班廷和麦克劳德获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖。这是迄今为止,获得诺贝尔速度最快的研究发现之一,可见其无与伦比的重要性,而班廷此时仅仅32岁。

当班廷得知麦克劳德要分享诺贝尔奖时,十分恼火,扬言不接受该奖项。了解整件事的古德勒姆告诉班廷,他必须考虑自己对加拿大和科学的义务。如果第一个获得诺贝尔奖的加拿大人,由于对奖项的看法不同而拒绝诺贝尔奖,势必会对加拿大及其科学界在国际上的声誉造成不良影响。随后,班廷改变了主意。他决定与贝斯特分享奖金和荣誉。麦克劳德听到这一消息时,正从英国回国,落地几天后,他给科利普发了电报,并要求与他分享一半的奖金。

1924年,班廷(右),贝斯特(左)。图源:insulin.library.utoronto.ca

1923年诺贝尔奖宣布后,有几位研究者纷纷向诺贝尔委员会申诉他们发现的优先性。但是,诺贝尔奖已一锤定音。此后,“多伦多四人组” 虽然解散,但是他们之间的纠葛仍被人不断演绎和塑造,甚至被改编成了剧本。

从开始有关这项发现和1923年诺贝尔的争论,也导致了大众观念的扭曲,尤其是麦克劳德形象的丑化。1973年名为《星际彗星》(Comets Among the Stars)的英国电影,极尽冲突和戏剧的邪恶元素,将麦克劳德刻画成了无恶不做的 “坏蛋”。

但随后,对人物形象的塑造有所转变。1988年,根据加拿大历史学家布里斯(Michael Bliss)撰写的书籍《胰岛素的发现》(the Discovery of Insulin)与《班廷传》(Banting: A Biography)改编的加拿大小型电视剧《所有人的荣耀》(Glory Enough for All),剧中也确实给予了所有人荣誉。此剧获得了加拿大年度 “双子座奖” 的最佳剧本奖。

1988年电影“所有人的荣耀”。图源:wikipedia

最后,我们按照他们的离去时间,呈现传奇缔造者们的谢幕。

胰岛素项目结束后,麦克劳德在加拿大圣安德鲁斯的海洋生物站从事研究工作。1928年,他离开多伦多大学,在其母校英国阿伯丁大学任生理学教授,之后成为医学院的院长。当在多伦多为麦克劳德举行欢送晚宴时,班廷拒绝参加。麦克劳德在阿伯丁的大部分日子,都在忍受关节炎的痛苦。麦克劳德的教科书《现代医学中的生理学和生物化学》(Physiology and Biochemistry in Modern Medicine,1918年第一版,1934年第七版)被广为使用。他于1935年去世,享年59岁。

据认识麦克劳德的人说,他是一个温柔,诚实,专注的科学家,也许有点害羞和内向。他善于组织,有高水平的研究能力,一直以来受到尊重。他们否认他是位独裁者。

班廷声名鹊起,整个科学界给予了他盛赞。班廷成为了世界上大多数主要科学和医学学会的名誉会员,其他荣誉和奖项也相继而来。起初,班廷只是一个害羞、简单的普通乡下男孩,他讨厌演讲、宴会和礼服,讨厌接受采访。通过练习,他的公开演讲得到了改善,变得更加习惯商务活动。

班廷总是和朋友们畅所欲言,与记者交谈,讲述他的艰辛和不公正待遇。班廷多年来拒绝与麦克劳德说话。在他的回忆录中,他将麦克劳德描述成了 “自私的,欺骗的,不道德的懦夫”。

发现胰岛素后的几年中,班廷与人合作了各种出版物,但他没有继续从事胰岛素研究工作。班廷试图复制胰岛素的经验:一个好主意,一个巧妙的方法,一个好的解决方案,然而并没有复制成功。在他关于医学研究的许多谈话中,他总是强调思想,而不是培训。这更多的源于他自身的背景和经验,在缺乏丰富的医学和科研训练下,与突发的灵感轰然相撞,迎来人生的高光时刻。

1939年二战爆发后,班廷担任加拿大战时医学研究的协调主席,研究重点是航空医学。1941年12月20日晚上,班廷乘飞机跨大西洋,飞机失事,轰然离世,享年50岁。

科利普在讣告中致敬:“班廷是一个最无私的人,他一直很乐于帮助他人,激励和帮助年轻的研究工作者几乎成了他的信条…… 我后来为团队工作做出的贡献,是那些受过良好训练的生物化学家,都可以做出的贡献。与班廷相比,确实是非常琐碎的贡献”。在二十世纪三十年代,科利普与班廷成为密友。

在多伦多的使命结束后,科利普返回阿尔伯塔大学,继续担任生物化学教职,于1924年获得了理学博士学位,于1926年获得了医学博士学位。科利普充分展现了他卓越的才能,在分离甲状旁腺激素方面做了深入的开创性工作,他创造的 “血清钙(serum calcium)” 版本在此后的四十年中被临床化学实验室广泛采用。

随后,科利普担任麦吉尔大学生物化学系主任,与学生和同事从事广泛的人体工程学研究。他因内分泌学方面的开创性研究,获得了许多荣誉,并于1933年当选为伦敦皇家学会的院士,1947年成为西安大略大学的医学系主任。

1927年,科利普在实验室 图源:insulin.library.utoronto.ca


科利普非常不愿意谈论胰岛素的发现,他没有对此事提供任何书面评论。他一直坚持认为,发现胰岛素的真相存在于那些年发表的论文中,并且可能在他们都去世之后才会出现。他主张历史拥有最终决定权。科利普于1965年6月19日去世,享年72岁。

贝斯特于1925年从医学院毕业。麦克劳德离开多伦多大学后,29岁的贝斯特接任了麦克劳德的位置,成为多伦多大学生理学教授。1950年,贝斯特因其后来对胆碱的研究,以及包括胰岛素研究在内的成就而被提名诺贝尔奖,但他从未获奖。晚年,贝斯特被糖尿病协会、医学会和大学授予许多荣誉。贝斯特与合著者共同撰写的教科书《医学实践的生理基础》(The Physiological Basis of Medical Practice)得到广泛使用(1937年,第一版;1991年,第12版)。

1941年班廷去世后,贝斯特接替班廷,担任班廷贝斯特医学研究部门的负责人。贝斯特撰写了大量文章并回忆他在发现胰岛素中的作用,认为是他和班廷于1921年发现了胰岛素,而麦克劳德、科利普的诡计剥夺了他们的荣耀。

在接下来的三十年里,贝利斯和他的朋友推广了该版本的叙事,最大化了贝斯特的贡献,最小化或忽略不计麦克劳德和科利普的贡献。

1948年,贝斯特 图源:insulin.library.utoronto.ca


但随着新文献证据的出现,有关科利普和麦克劳德的贡献被揭示,贝斯特版本的叙述逐渐失信。

不过,诺贝尔奖官方在1972年承认当年胰岛素诺奖的颁发犯了错, “将贝斯特纳入获奖者是正确的,但这在形式上又是不可能的,因为没有人提名他,这种情况可能使委员会,错误判断了贝斯特在发现中的重要性”。贝斯特得知这一消息很高兴。

贝斯特于1978年3月31月去世,享年79岁。随着最后一位当事人的离开,围绕在四人之间的争议也逐渐退去。

时间是最好的答案,承认会迟到,但永远不会缺席。

1982年,布里斯教授的著作《胰岛素的发现》出版,结合大量的资料,揭开了胰岛素发现的全过程。他在书中纠正了麦克劳德的人物形象,并将胰岛素的发现归功于四个人和他们的合作者。他认为诺贝尔委员会,当年决定将奖项授予班廷和麦克劳德是有道理的(获奖50年后,诺贝尔委员会文件开放,最多可三个人分享)。

回顾胰岛素发现史,班廷、贝斯特、麦克劳德和科利普,在成就胰岛素传奇的过程中,都做出了重大贡献。尽管存在专业上的竞争和人格冲突,但他们表明糖尿病患者缺少的是胰岛素,并且从胰腺中提取和纯化材料,从而大大延长了I型糖尿病患者的寿命,提高了他们的生活质量。他们成功的关键,在于使用新方法,即采取少量血液进行血糖分析,这使得在小型动物和患者身上,频繁检测血糖成为可能。

虽然传奇过程并不尽如人意,但总是耐人寻味。探究求索,执着坚韧,无私奉献,仇恨争夺,个人恩怨,时代的风起云涌,命运的变化无常,纵横交织……归根结底,汇成了人类文明永不止息的智慧和进步。

今天,从糖尿病的治疗,到血糖的检测,使用的依然是他们的科研成果。这项近百年前的发现,惠及了全球数以亿计的糖尿病患者,不仅帮助病人摆脱了死亡,更提高了他们的生命质量。

未来,人类何时能够摆脱胰岛素,彻底治愈糖尿病,传奇又将被谁超越,我们期待着时间的回音。

 

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撰文:瑾岩    来源:知识分子